Die Erkrankung beginnt häufig mit allgemeinen Krankheitssymptomen wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, geschwollenen Lymphknoten, Frösteln und Abgeschlagenheit. Manche Menschen haben keine dieser typischen Symptome. Einige Tage später entwickelt sich dann ein Hautausschlag mit für Pocken typischen Pusteln und Bläschen, die verkrusten und dann abfallen. Sie beginnen oft im Gesicht und breiten sich von dort weiter aus. Der Ausschlag findet sich auch auf Handflächen und Fußsohlen, außerdem im Mund und an den Augen. Bei den aktuellen Fällen sind vor allem der Genital- und Anal-Bereich betroffen.

Menschen stecken sich in den Gebieten, in denen das Virus gehäuft auftritt, vor allem an Tieren mit dem Virus an: durch den Kontakt mit Blut, Gewebe oder Ausscheidungen infizierter Tiere oder dadurch, dass sie deren Fleisch essen. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist ebenfalls möglich, allerdings nur bei engem Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Speichel sowie Bläschen und Schorf von Affenpocken-Infizierten oder durch sexuelle Übertragungswege. In den typischen Hautveränderungen finden sich besonders hohe Virus-Konzentrationen. Doch schon vorher ist eine Übertragung möglich, nämlich bereits bei ersten unspezifischen Symptomen wie Fieber-, Kopf-, Muskel- oder Rückenschmerzen.
Das Virus dringt häufig über kleinste Hautverletzungen und die Schleimhäute in den Körper ein. Laut RKI liegen bisher keine Hinweise vor, dass eine Übertragung über Kleidung, Bettwäsche, Handtücher oder Essgeschirr von Infizierten im aktuellen Ausbruch eine größere Bedeutung hat. Auch eine Übertragung durch Aerosole hält das RKI für unwahrscheinlich.

Oberflächen, die an Affenpocken erkrankte Menschen berührt haben, können hochgradig mit dem Virus belastet sein, zeigt eine aktuelle Studie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE). Es ist damit aber nicht bewiesen, dass sich andere Menschen durch den Kontakt der kontaminierten Oberflächen anstecken können. Wahrscheinlich geschieht das nur bei sehr engem Kontakt. Darum sollten sich medizinisches Personal und Angehörige bei der Versorgung Infizierter strikt an die empfohlenen Schutzmaßnahmen halten.
Von öffentlich zugänglichen Handkontaktflächen wie Türklinken oder Aufzugtasten geht nach den bisherigen Erkenntnissen keine Gefährdung aus. Auf Oberflächen, die jedoch direkt mit der Haut der Erkrankten in Berührung gekommen sind oder die Erkrankte mit den Händen berührt haben, konnten die Forschenden bis zu eine Million Virusbestandteile nachweisen, in kontaminierter Wäsche sogar bis zu zehn Millionen. Kleinste Virusspuren konnten sie auch noch außerhalb der mit Erkrankten belegten Zimmer finden. Es ist zudem gelungen, erstmals Affenpocken-Viren von Oberflächen anzuzüchten - allerdings nur von den am stärksten belasteten Flächen. Eine Übertragung über kontaminierte Oberflächen wurde laut RKI aber bisher vor allem in Endemiegebieten beschrieben. Somit bestätigen sich die bisherigen Beobachtungen, dass sich Personen in den meisten Fällen nur bei einem sehr engen Kontakt zu einem Erkrankten anstecken können.

Affenpocken sind in West- und Zentralafrika verbreitet. Zentralafrikanische Varianten führen zu stärkeren Erkrankungen als die westafrikanischen Virusvarianten. Bis Frühjahr 2022 wurden außerhalb Afrikas nur einzelne Fälle von Affenpocken nachgewiesen, die vor allem aus dem westafrikanischen Nigeria eingeschleppt wurden. Eine Erkrankung mit dieser Variante verläuft in den meisten Fällen eher mild und heilt von selbst aus. In Einzelfällen sind tödliche Verläufe möglich.

Mit Affenpocken Infizierte sollen in Deutschland für mindestens 21 Tage in Isolation, so lautet die Empfehlung RKI. Zuständige Gesundheitsämter können auch eine Isolationspflicht verordnen. Grundsätzlich gilt, dass die Symptome abgeklungen und Hautveränderungen ausgeheilt sein sollen, bevor die Isolation beendet werden kann. Haushaltsangehörigen und engen Kontaktpersonen von Infizierten wird empfohlen, sich für 21 Tage in Quarantäne zu begeben.

Es gibt die Möglichkeit, sich gegen Affenpocken impfen zu lassen. Verwendet wird ein regulärer Pocken-Impfstoff (Imvanex), der seit 2013 in der EU für Erwachsene zugelassen ist. Die Impfung gegen echte Pocken, das sogenannte Variolavirus, schützt auch vor Affenpocken, weil sich beide Viren sehr ähnlich sind, Studien zufolge mit einer Schutzwirkung von 85 Prozent. In Deutschland wurde bis Mitte der 1970er-Jahre flächendeckend gegen Pocken geimpft, seit 1980 gilt die Krankheit als ausgerottet. Ob der Impfschutz der damals Geimpften noch ausreicht, ist noch unklar.

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die Impfung gegen Affenpocken nur bestimmten Personengruppen ab 18 Jahren. Dazu zählen Menschen, die engen und ungeschützten Kontakt mit Affenpocken oder an Affenpocken Infizierten hatten: durch sexuelle Kontakte, im Haushalt, in der medizinischen Versorgung oder Laborpersonal.
Empfohlen wird die Impfung außerdem Personen, die ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, etwa während eines Affenpocken-Ausbruchs: Männer, die Sex mit Männern haben und häufig ihre Partner wechseln sowie Laborpersonal, das mit infektiösen Pockenproben in Kontakt kommt. Wegen der hohen Nachfrage kommt es immer wieder zur Impfengpässen. Deshalb erfolgt zur Zeit nur eine Impfung statt der zwei vorgesehenen, mehr Menschen zumindest einen gewissen Schutz bieten zu können.

Die meisten Menschen erholen sich innerhalb einiger Wochen von selbst. Symptome wie Fieber oder Kopfschmerzen werden bei Bedarf mit den üblichen fiebersenkenden Medikamenten und Schmerzmitteln behandelt. Eine medizinische Therapie wird nur für besonders gefährdete Personen wie Organ-Transplantierte oder HIV-Infizierte empfohlen. Für sie gibt es das einzige in Europa zugelassene Medikament bei einer Affenpocken-Infektion (Tecovirimat), das allerdings kaum verfügbar ist.

Die Inkubationszeit ist in der Regel recht lang, sie beträgt etwa 5 bis 21 Tage.

Ein höheres Risiko, schwer an Affenpocken zu erkranken, haben vor allem Neugeborene, Kinder, Schwangere, alte Menschen und Menschen mit Immunschwächen sowie Gesundheitspersonal, das dem Virus länger ausgesetzt ist. In den meisten Fällen verschwinden die Symptome von Affenpocken innerhalb weniger Wochen von selbst. Bei einigen Personen kann eine Infektion jedoch zu einem schweren Verlauf oder sogar zum Tod führen. Zu den medizinische Komplikationen gehören Hautinfektionen, Lungenentzündung, Verwirrtheit und Augen-Infektionen, die zu Sehverlust führen können.

Diese Frage ist noch nicht geklärt. Obwohl die Erkrankung Affenpocken heißt, stammt das Virus vermutlich von Nagetieren. Es gibt Vermutungen, dass es jetzt auch andere Tiere wie Affen, Schweine oder Ameisenbären zur Verbreitung nutzt. Von den Tieren springen die Affenpocken immer wieder auf den Menschen über. 2003 wurde das Virus erstmals außerhalb Afrikas in den USA nachgewiesen. Ursache war der Import von Nagetieren aus Ghana in die USA, die Übertragung der Erkrankung erfolgte über infizierte Präriehunde auf Tierhändler und -besitzer. Es gab weder Übertragungen von Mensch zu Mensch noch Todesfälle, vermutlich weil es sich um eine weniger verbreitete westafrikanische Virusvariante handelte.
Experten vermuten, dass der nachlassende Impfschutz gegen die Pocken den größten Einfluss die derzeitige Verbreitung hat. In Großbritannien werden derzeit sogenannte Ringimpfungen durchgeführt, als Schutz gegen eine weitere Verbreitung. Dabei werden Menschen geimpft, die Kontakt zu einem Infizierten hatten, sodass sich sozusagen ein Immunitätsring um das Virus bildet.

In West- und Zentralafrika kommt es seit Jahrzehnten immer wieder zu Ausbrüchen. Außerhalb des afrikanischen Kontinents gab es in den vergangenen Jahren nur einzelne Fälle von Affenpocken - darunter in Großbritannien, in den USA, Singapur und Israel -, die vor allem von Menschen stammten, die nach Nigeria gereist waren. Seit Ende April/Anfang Mai 2022 wurden in zahlreichen Ländern außerhalb Afrikas - darunter auch in Deutschland - Fälle registriert, in denen die Betroffenen zuvor nicht in afrikanischen Ländern mit Affenpocken gewesen waren. Vermutlich stehen diese Fälle im Zusammenhang mit mehreren Gay Pride Parties, an denen Tausende von internationalen Besuchern teilnahmen. Der erste Fall von Affenpocken wurde bereits 1970 im Kongo registriert, laut der Weltgesundheitsorganisation kam es seitdem immer wieder zu Ausbrüchen in Nigeria, Kamerun und im Kongo. Vor knapp 20 Jahren wurde in den USA der erste Infizierte außerhalb des afrikanischen Kontinents gemeldet.

Die klassischen Pocken - ausgelöst durch das Variolavirus - sind eine lebensbedrohliche Infektionskrankheit. Nach weltweiten Impfkampagnen gilt sie seit 1980 offiziell als ausgerottet, ein Wiederauftreten ist aber möglich. Wie die klassischen Pocken gehört auch das Affenpocken-Virus zur Familie der Orthopocken-Viren, allerdings haben Infizierte meist einen deutlich milderen Verlauf. Ebenfalls zur Familie der Orthopocken-Viren gehören die Kuhpocken. Sie kommen vor allem bei kleinen Nagetieren vor. Einzelne Fälle von Kuhpocken bei Menschen sind bekannt, insbesondere durch den Kontakt mit Schmuseratten. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurde bisher aber nicht beobachtet.
Windpocken dagegen gehören zur Gruppe der Herpesviren. An der sehr ansteckenden Infektionskrankheit, bei der sich auch meist Hautbläschen bilden, erkranken in erster Linie Kinder.