Chicago, 1977: Die College-Absolventin Sally Albright nimmt den frischgebackenen Juristen Harry Burns in ihrem Wagen mit nach New York. Während der Fahrt erklärt der großspurige Harry, dass Männer und Frauen niemals echte Freunde sein könnten, denn "immer kommt der Sex dazwischen". Und so macht er ihr gleich ein eindeutiges Angebot. In New York angekommen, ist Sally heilfroh, den Sprücheklopfer los zu sein, am besten auf Nimmerwiedersehen.

Fünf Jahre später: Sally, inzwischen eine aufstrebende Journalistin, verabschiedet sich am Flughafen gerade von ihrem Verlobten Joe, da trifft dieser zufällig einen alten Bekannten: Harry! Während des gemeinsamen Fluges kennt Harry nur ein Gesprächsthema: Sex, und das, obwohl er demnächst heiraten wird! Abermals ist Sally erleichtert, als sich nach der Reise ihre Wege trennen.

Harry (Billy Crystal) gibt seiner Freundin Sally (Meg Ryan) mal wieder kluge Ratschläge fürs Leben.

Weitere fünf Jahre vergehen, bis die beiden sich erneut über den Weg laufen. Sally hat sich inzwischen von ihrem Freund getrennt, Harrys Frau hat gerade die Scheidung eingereicht. Harry scheint sich unter dem Eindruck der Trennung etwas gewandelt zu haben. Auf der anderen Seite kann Sally mit seiner sarkastischen Art, über Frauen und Beziehungen zu reden, dank eigener Erfahrungen nun besser umgehen.

Entgegen aller Erwartungen entwickelt sich zwischen den beiden eine tiefe Freundschaft: rein platonisch, keine Liebe, kein Sex. Eines Tages aber passiert es: Als die unglückliche Sally von ihrem neuen Schwarm gnadenlos abserviert wird, eilt Harry zu ihr, um sie zu trösten. Und plötzlich scheint sich seine alte These über Männer, Frauen, Freundschaft und Sex zu bewahrheiten, denn die Nacht bleibt für Harry und Sally nicht ohne Folgen.